揭示糖尿病藥物*抗癌作用機(jī)制

相當(dāng)多的證據(jù)已表明50多年來用于治療2型糖尿病的藥物*也能夠阻止或延緩某些癌癥的生長；但是它的抗癌效果背后的機(jī)制是未知的。如今，在一項新的研究中，美國麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員鑒定出一種途徑似乎是*能夠阻斷人癌細(xì)胞生長和延長秀麗隱桿線蟲壽命的基礎(chǔ)，這提示著這種基因途徑在多種有機(jī)體中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer”。

論文通信作者、麻省總醫(yī)院人類遺傳研究中心Alexander Soukas博士說，“我們發(fā)現(xiàn)*降低分子進(jìn)出細(xì)胞核---細(xì)胞的‘信息中心’。下降的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運會轉(zhuǎn)化為這種藥物阻斷癌癥生長的能力，而且顯著地，也是*能夠延長壽命的原因。通過揭示*促進(jìn)健康的效果，這些結(jié)果提供我們能夠思考治療癌癥和增加健康老化的潛在新方法。”

*降低2型糖尿病患者體內(nèi)血糖水平的能力似乎起因于這種藥物對肝臟的影響---降低這種器官產(chǎn)生釋放到血液中的葡萄糖的能力。已有證據(jù)支持這一觀點：這是*能夠阻斷線粒體的結(jié)果。Soukas解釋道，盡管這種解釋似乎是相當(dāng)簡單的，但是近期更多的信息提示著這種機(jī)制是更加復(fù)雜的。

幾項研究已提示著服用*的個人具有下降的患上某些癌癥和因所患的癌癥而死亡的風(fēng)險。當(dāng)前的臨床試驗正在測試*對癌、前列腺癌和胰腺癌的影響，而且?guī)讉€研究團(tuán)隊正在努力鑒定它的分子靶標(biāo)。Soukas團(tuán)隊已觀察到正如它阻斷癌細(xì)胞生長那樣，*會延緩秀麗隱桿線蟲的生長，這提示著這種線蟲能夠作為研究這種藥物對癌癥的影響的模型。

他們的實驗發(fā)現(xiàn)*的抗癌作用機(jī)制依賴于單個基因途徑中的兩種組分---允許分子進(jìn)出細(xì)胞核的核孔復(fù)合物，以及一種被稱作ACAD10的酶。基本上，*對線粒體活性的抑制會降低細(xì)胞能量產(chǎn)生，從而限制分子穿過核孔。這會關(guān)閉一種重要的被稱作mTORC1的細(xì)胞生長因子，從而導(dǎo)致ACAD10激活。這種激活可延緩秀麗隱桿線蟲生長和延長它的壽命。

研究人員在人黑色素瘤細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中證實加入*會誘導(dǎo)ACAD10表達(dá)，這種效果依賴于核孔復(fù)合物的功能。如果缺乏這種完整的信號途徑---從線粒體抑制到核孔限制再到ACAD10表達(dá)，癌細(xì)胞不再對*類似的藥物敏感。

Soukas說，“令人吃驚的是，不論是在線蟲還是在人癌細(xì)胞中，這種途徑發(fā)揮著相同的作用。我們的實驗展示了兩種非常重要的事情：如果我們迫使核孔保持開放，或者如果我們*性地關(guān)閉ACAD10，那么*不再能夠阻斷癌細(xì)胞生長。這提示著核孔和ACAD10可能在特定環(huán)境中加以操縱來阻止或甚至治療某些癌癥。”

Soukas補充道，ACAD10在*的抗癌作用中作出的重大貢獻(xiàn)是引人關(guān)注的，這是因為這項*發(fā)表的關(guān)于ACAD10功能的研究將這個基因的一種變異體與皮馬族印地安人（Pima Indians）增加的2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)聯(lián)在一起，這提示著ACAD10也在這種藥物的抗糖尿病效果中發(fā)揮作用。他說，“ACAD10發(fā)揮的作用在很大程度上是個謎，我們有非常大的興趣來加以解決。地確定ACAD10如何延緩細(xì)胞生長將為新的癌癥治療靶標(biāo)提供進(jìn)一步的認(rèn)識和為操縱這種途徑來促進(jìn)健康老化提供潛在的方法。